Nouveautés dans le vieillissement vasculaire dans les maladies rénales chroniques
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Des scientifiques suédois, anglais et américains ont mis en évidence la présence de la progérine somatique dans les artères malades de patients atteints d’une maladie rénale chronique. Cette progérine est une protéine anormale provoquée par la mutation du gène LMNA. Une nouvelle étude a été publiée dans Nature Aging en juin 2025.
Résumé
Il a été montré que dans les artères des patients, les cellules positives pour la progérine étaient corrélées à des dommages de l’ADN par la protéine 1 de liaison à P53 et les marqueurs de sénescence P21 et P16. Ensemble, les données issues des tissus humains, des cellules et des souris décrivent l’apparition clonale de LMNA c.1824C>T avec une expression récurrente de la progérine, des dommages de l’ADN, des marqueurs de sénescence et des caractéristiques histologiques suggérant un vieillissement vasculaire précoce dans l’insuffisance rénale chronique.
La présence de progérine a été observée dans les artères de 82% des patients atteints d’une maladie rénale chronique. Elle était présente, en moyenne, dans 0,1% à 8,1% des cellules musculaires lisses vasculaires. En outre, il a été montré qu’elle est plus fréquente dans les vaisseaux calcifiés, et lorsque la maladie est plus ancienne, comme l’indique cette nouvelle étude.
Qu’est-ce que la progérine ?
La progérine est une protéine anormale. Elle provient d’une mutation du gène LMNA, présent sur le chromosome 1 et codant pour la lamine, soit une protéine tapissant normalement la face interne de la membrane nucléaire. En temps normal, la prélamine A se fixe sur la membrane nucléaire. Mais lorsqu’elle est mutée, il y a substitution d’un nucléotide de cytosine par une thymine (en position 1824) : s’ensuit, au cours de l’épissage des exons, la perte pour la protéine pré-lamine d’environ 50 acides aminés. Ainsi amputée, la prélamine prend le nom de progérine. Celle-ci ne peut participer à la structure et au métabolisme intranucléaire normalement exercés par la lamine. La présence de progérine a notamment été constatée dans les cellules sénescentes à télomères courts.
Évaluation par immunomarquage
L’étude publiée dans Nature Aging a examiné la progérine et le variant LMNA c.1824C>T dans les artères de patients atteints d’une maladie rénale chronique de stade 5, en particulier pour voir si leurs caractéristiques moléculaires correspondaient à un vieillissement vasculaire précoce. Les artères épigastriques de 50 patients ayant subi une transplantation rénale à partir d’un donneur vivant et de 34 témoins ont donc été évaluées par immunomarquage, analyse de l’ARN et système de PCR numérique par gouttelettes. Résultat : la mutation LMNA c.1824C>T du syndrome de Hutchinson-Gilford a été détectée dans 78% des artères des patients atteints d’IRC.
Cellules dispersées et grappes adjacentes
Les cellules positives pour la progérine apparaissent sous forme de cellules dispersées et de grappes adjacentes. La fréquence de la progérine a aussi été évaluée comme étant plus élevée dans les artères calcifiées que dans les artères non calcifiées. En outre, sa présence correspondait au nombre d’années écoulées depuis le diagnostic de l’insuffisance rénale chronique (IRC).
Stress du réticulum endoplasmique
Dans des cellules musculaires lisses vasculaires (VSMC) dérivées de cellules souches pluripotentes, soit des cellules générées en laboratoire et utilisées à des fins de recherche biomédicale, le sérum urémique a augmenté le stress du réticulum endoplasmique à la fois dans les cellules présentant de la progérine et celles n’en présentant pas. Mais celles positives pour la progérine présentaient un stress du réticulum endoplasmique de base plus élevé, tout en ayant une prolifération comparable à celle des témoins, telle qu’évaluée par coloration PCNA.
Qu’est-ce que la coloration PCNA ?
L’anticorps PCNA (PC10) est un anticorps monoclonal de souris IgG2a K (également désigné comme anticorps ATLD2) qui détecte la protéine PCNA (proliferating cell nuclear antigen : l’antigène nucléaire de la cellule en prolifération) d’origine murine, humaine, ou provenant du rat. La protéine PCNA est synthétisée au début des phases G1 et S du cycle cellulaire et joue un rôle dans la progression du cycle cellulaire, la réplication de l’ADN et sa réparation. Cette coloration PCNA a donc permis de montrer que les cellules musculaires lisses vasculaires (VSMC) positives pour la progérine conservaient une prolifération comparable à celle des témoins.
Clones plus grands
Le traçage in vivo de la lignée chez les souris porteuses de l’allèle murin Lmna 1827C>T a par ailleurs montré que les cellules musculaires lisses vasculaires exprimant la progérine avaient tendance, pendant la croissance post-natale, à former des clones monochromes plus grands. Les souris adultes présentant une expression de la progérine dans ces cellules musculaires lisses vasculaires ont également été observées, les résultats artériels présentant, notamment, un stress du réticulum endoplasmique plus élevé.
Caractéristiques histologiques : un vieillissement vasculaire précoce
Finalement, il a été montré que dans les artères des patients, les cellules positives pour la progérine étaient corrélées à des dommages de l’ADN par la protéine 1 de liaison à P53 et les marqueurs de sénescence P21 et P16. Ensemble, les données issues des tissus humains, des cellules et des souris décrivent l’apparition clonale de LMNA c.1824C>T avec une expression récurrente de la progérine, des dommages de l’ADN, des marqueurs de sénescence et des caractéristiques histologiques suggérant un vieillissement vasculaire précoce dans l’insuffisance rénale chronique.
