Du nouveau concernant le paysage immunitaire dans le cancer de l’ovaire

Une étude publiée début août dans la revue Cancer Cell a permis de définir quatre sous-types immunologiques différents présents chez des patientes atteintes de cancer de l’ovaire récidivants. Ces recherches ont permis, en outre, de proposer de nouvelles cibles en vue d’améliorer l’efficacité de la chimiothérapie.

« Notre étude a combiné la pathologie numérique de centaines d’échantillons de tumeurs humaines avec des études précliniques sur des modèles murins afin de déchiffrer le code immunitaire du cancer de l’ovaire », a déclaré, pour le Ludwig Cancer Center, Dangaj Laniti, l’une des directrices de l’étude parue dans Cancer Cell le 11 août 2025.
Le cancer de l’ovaire est la principale cause de décès par cancer gynécologique. Or, le système immunitaire s’avère être un facteur déterminant de la réponse des patientes aux traitements standards de ce cancer. Jusqu’alors, peu d’éléments étaient connus sur la façon dont le paysage immunitaire évolue lorsque les patientes font une rechute, ce qui est fréquent, ou sur la manière dont ces changements influencent les réponses aux traitements ultérieurs, souvent peu efficaces. Mais cette étude menée au sein du Ludwig Lausanne apporte de nouveaux éclairages. Ainsi, une analyse comparative du milieu immunitaire des tumeurs ovariennes et récurrentes a apporté des éclaircissements fondamentaux sur ces deux questions. Mieux encore : elle a permis de découvrir de nouvelles stratégies pour traiter le cancer de l’ovaire.

Infiltration ou non des tumeurs par les lymphocytes T CD8

En effet, cette étude a analysé 697 échantillons tumoraux (566 primaires et 131 récurrents) provenant de 595 patientes atteintes d’un cancer ovarien dans cinq cohortes indépendantes. Une classification immunitaire a été développée, basée sur le degré d’infiltration des tumeurs par les lymphocytes T CD8+ du système immunitaire, qui sont les principaux destructeurs des cellules cancéreuses. Les tumeurs ont donc pu être classées dans l’une des quatre catégories immunologiques. Celles qui étaient largement infiltrées par des lymphocytes T étaient classées comme des tumeurs « purement inflammatoires », celles qui étaient modérément infiltrées par ces lymphocytes étaient appelées tumeurs « mixtes inflammatoires », celles qui ne présentaient ce type de cellules T uniquement à leur périphérie étaient classées comme des tumeurs « exclues », tandis que celles qui ne comptaient pratiquement aucun lymphocyte T étaient appelées « désertiques ».

Différence de survie

Les chercheurs ont pu mettre en évidence que les patientes atteintes de tumeurs purement inflammatoires et mixtes avaient tendance à survivre beaucoup plus longtemps que celles qui étaient atteintes de tumeurs exclues et désertiques.
Autre découverte : les tumeurs dont les cellules présentent des mutations qui désactivent leur mécanisme de réparation de l’ADN, comme c’est le cas pour la célèbre mutation BRCA1, sont davantage susceptibles d’être des tumeurs inflammatoires et sont fortement associées à une meilleure survie globale à la suite d’une chimiothérapie. À l’inverse, les tumeurs mixtes, exclues, ou désertiques, de même que celles qui sont efficaces dans la réparation de l’ADN, se sont montrées associées à une moins bonne survie à long terme en cas de récidive du cancer.

Les cellules myéloïdes également impliquées

Il faut également avoir à l’esprit que les lymphocytes T infiltrant les tumeurs (TIL) ne sont pas les seules cellules immunitaires impliquées dans les réponses immunitaires anti-tumorales. En effet, les cellules myéloïdes, comme les cellules dendritiques et les macrophages, interviennent également. Ces cellules déterminent la résistance du microenvironnement tumoral aux réponses immunitaires anti-tumorales (sujet qui fait l’objet de recherches à Lausanne). D’une part, les cellules dendritiques aident à diriger et à préparer l’attaque des cellules T contre les tumeurs. D’autre part, les macrophages peuvent soient aider à orchestrer ces réponses des cellules T, soit tuer eux-mêmes les cellules cancéreuses voire, à un autre état fonctionnel, supprimer l’immunité anti-tumorale.
Or, les chercheurs ont montré que les cellules myéloïdes contribuent à rétablir le paysage immunitaire des tumeurs ovariennes en cas de récidive du cancer. Ainsi, les tumeurs compétentes en réparation de l’ADN, qui ont tendance à être désertiques lors de la récidive, produisent certaines protéines. Celles-ci attirent un nombre assez important de macrophages immunosuppresseurs dans leur microenvironnement. Et ces macrophages se caractérisent par leur expression de protéines impliquées dans le métabolisme lipidique : il s’agit d’ApoE et de Trem2. Ces cellules myéloïdes, dans ces tumeurs, ont donc été ciblées à l’aide d’un anticorps inhibant Trem2 : ceci a permis d’améliorer, dans des modèles murins, les réponses à la chimiothérapie, et de retarder la récidive tumorale.

Immunité anti-tumorale et immunothérapie

Quant aux tumeurs purement inflammatoires présentant un déficit en réparation de l’ADN, elles abritent des réseaux de TIL et de cellules dendritiques. Selon les chercheurs du Ludwig Lausanne, ces cellules sont essentielles à la fois à une immunité anti-tumorale et une immunothérapie efficaces dans le cancer de l’ovaire (mais aussi celui du mélanome). Ces scientifiques ont découvert que ces niches persistent lors de la récidive de la maladie. Mieux : elles attirent même des macrophages anti-tumoraux, qui soutiennent les réponses immunitaires.
Pour échapper à la clairance immunitaire, les cellules cancéreuses des tumeurs inflammatoires réagissent à une certaine combinaison de traitement : la chimiothérapie associée à l’olaparib. Cette dernière molécule est utilisée pour le traitement du cancer de l’ovaire déficient en BRCA, permettant l’activation d’une voie de signalisation moléculaire, elle-même pilotée par une enzyme appelée COX. Cette voie de signalisation génère la sécrétion d’un lipide : PGE2. Celui-ci désactive fonctionnellement les TIL et induit leur mort cellulaire.

Inhibiteur de COX

En utilisant un inhibiteur de COX existant, associé à l’olaparib et à la chimiothérapie, le traitement de souris porteuses de tumeurs inflammatoires déficientes en réparation de l’ADN a permis de prolonger considérablement leur survie. Leur durée de survie a même doublé en complétant cette combinaison par une immunothérapie par blocage des points de contrôle, qui donc active les TIL antitumoraux. Ces résultats ont donc des implications vérifiables pour traiter le cancer de l’ovaire.

Candidates idéales pour des essais d’immunothérapie

Une autre auteure de l’étude, Eolonora Ghisoni a déclaré au Ludwig Cancer Center : « Nos résultats suggèrent que les patientes atteintes de tumeurs inflammatoires présentant un déficit en réparation de l’ADN pourraient être des candidates idéales pour des essais d’immunothérapie, tandis que celles atteintes de tumeurs suppressives pourraient bénéficier de nouvelles stratégies thérapeutiques. » Par exemple ? L’inhibition de TREM2. En définitive, ces résultats rappellent l’importance de cibler tant les cellules cancéreuses que celles de l’immunité qui permettent l’évasion immunitaire. Un élément est à noter, particulièrement : les tumeurs récurrentes reproduisent les paysages immunogènes des cancers d’origine.