Cancer du rein : Des lymphocytes « spectateurs » comme alliés thérapeutiques
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Un article paru dans la revue Cancer immunology research repris par l’Institut de biologie François Jacob met en avant qu’une population méconnue de lymphocytes T ouvre de nouvelles pistes d’immunothérapie dans le traitement du cancer du rein. Elle souligne aussi l’émergence d’une tendance : la prise en compte simultanée de plusieurs types de marqueurs pour des diagnostics moins partiels.
« Les immunothérapies ont profondément amélioré la prise en charge du cancer du rein, mais une majorité de patients ne répond toujours pas aux traitements ciblant les points de contrôle immunitaire classiques comme PD-1/PD-L1 (seuls 30 % des patients présentent une réponse tumorale), reprend sur son site l’Institut de biologie François Jacob. Les scientifiques se sont intéressés à une population de cellules immunitaires infiltrant les tumeurs : des lymphocytes T CD8⁺ exprimant le récepteur ILT2, un autre point de contrôle immunitaire. Ils montrent que ces lymphocytes T possèdent une importante capacité cytotoxique et peuvent détruire des cellules cibles indépendamment de leur récepteur TCR, notamment grâce au récepteur activateur NKG2D. Une activité toutefois freinée par HLA-G, molécule exprimée par certaines cellules tumorales et ligand du récepteur ILT2. »
Ces résultats révèlent une nouvelle population de cellules immunitaires effectrices susceptible d’être exploitée pour développer des immunothérapies complémentaires aux approches actuelles. Les travaux présentés dans cette étude ont porté sur des échantillons tumoraux provenant de 51 patients atteints de carcinome rénal à cellules claires.
Les analyses confirment que les cellules ILT2⁺ constituent une population très différente des cellules PD-1⁺. Elles présentent un état de différenciation terminale et possèdent un arsenal cytotoxique important, avec notamment des molécules nécessaires à la destruction des cellules cibles. Leur profil au sein de la tumeur ressemble par ailleurs fortement à celui de leurs homologues retrouvés dans le sang, suggérant qu’elles pourraient être recrutées depuis la circulation périphérique vers la tumeur.
Lymphocytes spectateurs
« L’un des résultats les plus intéressants concerne la spécificité de ces cellules. Contrairement à de nombreux lymphocytes T infiltrant les tumeurs, les CD8⁺ ILT2⁺ ne semblent pas majoritairement dirigés contre des antigènes tumoraux », poursuit sur son site l’Institut de biologie François Jacob.
Les analyses de leurs récepteurs TCR montrent notamment un enrichissement en cellules reconnaissant des antigènes viraux. Il s’agit donc en grande partie de lymphocytes dits « spectateurs » : ils sont présents dans la tumeur mais leur TCR n’est pas spécifiquement dirigé contre celle-ci.
Cette observation pourrait laisser penser qu’ils jouent un rôle secondaire dans la réponse antitumorale. L’étude montre pourtant le contraire : elle démontre, en effet, que ces cellules possèdent une capacité de destruction qui peut être activée indépendamment de la reconnaissance d’un antigène par leur TCR. Après stimulation, elles sont capables d’utiliser des récepteurs activateurs appartenant davantage aux mécanismes de l’immunité innée pour reconnaître et attaquer leurs cellules cibles.
Ces lymphocytes « spectateurs » disposent donc d’une seconde voie d’activation susceptible de leur conférer une activité antitumorale. Cela en fait une population particulièrement intéressante : des cellules avec un potentiel cytotoxique fort, déjà présentes au sein de la tumeur pourraient potentiellement être mobilisées contre celle-ci, même lorsqu’elles ne reconnaissent pas directement ses antigènes.
Mais la tumeur dispose elle aussi de mécanismes pour neutraliser cette réponse. Les chercheurs montrent que l’expression de HLA-G par les cellules cibles inhibe l’activité des lymphocytes T CD8⁺ ILT2⁺.
L’interaction entre HLA-G et son récepteur ILT2 agit ainsi comme un véritable point de contrôle immunitaire, capable de freiner une population de lymphocytes T pourtant fortement cytotoxiques. Cette observation renforce l’intérêt thérapeutique de l’axe HLA-G/ILT2.
Ces travaux proposent ainsi une vision plus large de l’immunité antitumorale. Plutôt que de cibler exclusivement les lymphocytes reconnaissant spécifiquement les cellules cancéreuses, il pourrait être possible d’exploiter également ces lymphocytes « spectateurs » présents dans le microenvironnement tumoral et dotés d’une puissante capacité cytotoxique.
La levée du verrou HLA-G/ILT2, éventuellement associée à l’activation de mécanismes tels que NKG2D, pourrait donc constituer une piste pour développer de nouvelles stratégies d’immunothérapie chez les patients atteints de cancer du rein, notamment lorsque les traitements ciblant PD-1/PD-L1 ne suffisent pas.
