De nouvelles molécules activent le fer lysosomal, déclenchant la ferroptose dans le cancer

Une nouvelle classe de molécules capable de générer la mort de cellules cancéreuses réfractaires aux traitements standards a été conçue par des scientifiques du Laboratoire de Biomédecine (Institut Curie, CNRS et INSERM). Les résultats précliniques ont été publiés dans la revue Nature. Ainsi, la fentomycine-1, conçue par ces chercheurs, est un activateur du fer lysosomal. Elle induit la dégradation oxydative des phospholipides et, à terme, la ferroptose. Dans le sarcome primaire et l’adénocar-cinome canalaire pancréatique, la fento-mycine-1 s’est avérée capable de tuer les cellules riches en fer et présentant un taux élevé de protéine CD44.

Le fer catalyse l’oxydation des lipides dans les membranes biologiques : ceci favorise une forme de mort cellulaire appelée ferroptose. En parvenant à définir à quel endroit cette réaction chimique se produit dans la cellule, il peut alors devenir possible de concevoir des médicaments capables soit d’induire, soit d’inhiber ce mécanisme de ferroptose dans divers contextes liés à des maladies.

Des suppresseurs de ferroptose dans la cellule

Grâce à des approches génétiques, l’existence de suppresseurs de la ferroptose a été révélée. En outre, il existe aussi de petites molécules permettant un contrôle spatio-temporel de la réaction chimique à l’œuvre. L’étude publiée en mai dans la revue Nature a montré que l’inhibiteur de ferroptose appelé Liproxstatine-1 génère des effets cytoprotecteurs en inactivant le fer à l’intérieur des lysosomes, ces organites responsables de la dégradation des débris cellulaires, des macromolécules biologiques, des particules étrangères comme les bactéries, virus et parasites, et des organites intracellulaires endommagés.

Inducteur de ferroptose : oxydation des lipides membranaires

Les scientifiques ont également prouvé que l’inducteur de ferroptose RSL3 (RAS-selective lethal small molecule 3) génère l’oxydation des lipides membranaires dans les lysosomes. L’équipe de chercheurs, menée notamment par Raphaël Rodriguez, directeur de recherche au CNRS à l’Institut Curie, a alors conçu un activateur à petite molécule du fer lysosomal : la fentomycine-1. Celle-ci induit la dégradation oxydative des phospholipides, générant le phénomène de ferroptose. Cette fentomycine-1 est ainsi capable de tuer les cellules riches en fer portant un niveau élevé de protéine CD44 à la fois du sarcome primaire et de l’adénocarcinome canalaire pancréatique ; or, ces cellules peuvent favoriser les métastases et alimenter la tolérance aux médicaments.

Fer : adaptation cellulaire mais vulnérabilité à la ferroptose

Dans ces cellules au taux de CD44 élevé, le fer régule l’adaptation cellulaire, tout en conférant une vulnérabilité à la ferroptose. De fait, les cellules de sarcome exposées à des doses sublétales de fentomycine-1 acquièrent un état cellulaire résistant à la ferroptose. Cet état se caractérise notamment par l’activation d’une réponse aux dommages membranaires. Ce dégradateur de phospholipides, la fentomycine-1, a montré qu’il était capable, in vitro, d’éradiquer des cellules cancéreuses persistantes tolérantes aux médicaments, de même qu’il a prouvé sa capacité à réduire la croissance tumorale intranodale dans un modèle murin de métastases du cancer du sein.

Contrôle de la réactivité du fer : des avantages thérapeutiques

Tous ces résultats démontrent que le contrôle de la réactivité du fer confère des avantages thérapeutiques. Ainsi, le fer lysosomal est bien susceptible de devenir une nouvelle cible médicamenteuse. Enfin, l’intérêt de cibler les états cellulaires est ici également souligné. Les scientifiques ayant notamment conçu une molécule de fentomycine-1 fluorescente, cela leur a permis de la visualiser dans la cellule par microscopie de fluorescence. Ces nouvelles molécules, à l’efficacité prouvée au stade préclinique devront donc, désormais, être étudiées dans le cadre d’études cliniques. 

Tatiana Caneque and al., Activation of lysosomal iron triggers ferroptosis in cancer. 7 mai 2025 Nature.

DOI : https://doi.org/10.1038/s41586-025-08974-4